鹿児島大学医学部編入試験2024年第4問解説

📋 問題概要と全体構造
🧬 遺伝暗号と変異の詳細解析
1. 📚 遺伝暗号の基本性質
2. 🎯 変異の分類と特徴
🔬 翻訳制御機構の詳細解析
1. ⚙️ Nonsense-Mediated Decay（NMD）の分子機構
2. 🧬 NMDエスケープ機構
  1. 📊 部分タンパク質が合成される条件
🤫 サイレント変異の多面的効果
✅ 全問題解答一覧
🎯 解答戦略と攻略法

📋 問題概要と全体構造

🎯 問題の構成と出題意図

この問題は分子生物学・遺伝学・生化学の知識を統合した高度な応用問題です。遺伝暗号から酵素機能まで、タンパク質生合成の全過程にわたる理解が求められています。

🧬 遺伝学分野

遺伝暗号の性質
点変異の分類
ナンセンス変異
サイレント変異

🔬 分子生物学分野

翻訳機構
mRNA品質管理
nonsense-mediated decay
RNA processing

⚙️ 生化学分野

酵素の構造と機能
タンパク質フォールディング
活性部位の形成
立体構造と機能の関係

📖 問題文の詳細解析

タンパク質Pの一次構造において、そのN末端側約4分の1付近にあるTyr残基は、mRNA上でUAUとコードされている。この codon の中の1塩基が変異して stop codon となれば、本来合成されるはずのタンパク質Pの一部分（N末端側約4分の1）が合成されるか、あるいは全く合成されない。

💡 問題設定の分析

この問題は実際の遺伝病研究でよく見られるシナリオです：

UAU（Tyr）コドン：ティロシン残基をコードする2つのコドンの1つ
N末端側4分の1：タンパク質の機能ドメインが存在する可能性が高い領域
ストップコドン変異：ナンセンス変異による早期翻訳終了
部分合成 vs 非合成：nonsense-mediated decayの有無による違い

📊 設問の構造分析

設問	分野	難易度	配点予想	重要度
問題1. 変異名称と変異後配列	基礎遺伝学	★★☆	10点	基本
問題2. 全く合成されない機構	分子生物学	★★★★	25点	高
問題3. サイレント変異名称	基礎遺伝学	★★☆	5点	基本
問題4. 酵素活性低下機構	生化学・構造生物学	★★★★★	25点	最高

🎮 出題の核心

統合的理解の重要性：この問題は単独の知識ではなく、 DNA→RNA→タンパク質→機能の全過程における相互関係の理解が求められています。特に、配列変化が分子機能に与える影響の予測能力が重視されます。

🎯 問題解決のアプローチ

1 遺伝暗号の理解
UAUからストップコドンへの変異パターンを全て把握

2 翻訳制御機構の理解
nonsense-mediated decayの分子機構を詳細に理解

3 構造-機能相関の理解
サイレント変異が酵素活性に影響する多様な機構を把握

🧬 遺伝暗号と変異の詳細解析

📚 遺伝暗号の基本性質

遺伝暗号は64個のコドンで20種類のアミノ酸と3個のストップコドンを規定する高度に最適化されたシステムです。その縮重性が進化的安定性を提供しています。

🔤 遺伝暗号表（重要部分抜粋）

コドン	アミノ酸	1塩基変異の例	変異後コドン	変異の種類
UAU	Tyr（チロシン）	U→U、A→A、U→G	UAG	ナンセンス変異
UAU	Tyr（チロシン）	U→U、A→G、U→A	UGA	ナンセンス変異
UAU	Tyr（チロシン）	U→U、A→A、U→A	UAA	ナンセンス変異
UAU	Tyr（チロシン）	U→U、A→A、U→C	UAC	同義変異

💡 UAUからストップコドンへの変異解析

UAU（Tyr）コドンから1塩基変異でストップコドンになる全パターン：

UAU → UAG（amber codon）
UAU → UGA（opal codon）
UAU → UAA（ochre codon）

このうち最も一般的なのはUAU → UAGの変異です。

✅ 問題1の解答

変異の名称：ナンセンス変異（nonsense mutation）

変異後の塩基配列（全て）：

UAG（amber stop codon）
UGA（opal stop codon）
UAA（ochre stop codon）

🎯 変異の分類と特徴

ナンセンス変異

意味コドン→ストップコドン
早期翻訳終了
短縮タンパク質生成
機能完全喪失が多い

ミスセンス変異

アミノ酸→異なるアミノ酸
タンパク質長は正常
機能への影響は様々
保存的/非保存的変異

サイレント変異

同じアミノ酸をコード
一次構造は変化なし
RNA構造に影響の可能性
スプライシングに影響の可能性

変異の命名法：従来の「ナンセンス変異」に加えて、現在では「ストップゲイン変異（stop-gain mutation）」という用語も使用されます。

🔬 翻訳制御機構の詳細解析

⚙️ Nonsense-Mediated Decay（NMD）の分子機構

NMDはmRNA品質管理機構の一つで、早期ストップコドンを含むmRNAを検出・分解することで、異常タンパク質の蓄積を防ぐ重要なシステムです。

🔄 NMDの詳細メカニズム

1 エキソン結合複合体（EJC）の形成
スプライシング時にエキソン境界の約20-24塩基上流にEJCが結合

2 翻訳開始とEJC除去
リボソームの翻訳進行により正常な位置のEJCは順次除去される

3 早期ストップコドンの認識
正常終止コドンより上流でストップした場合、下流にEJCが残存

4 NMD因子の動員
UPF1, UPF2, UPF3等のNMD因子が残存EJCを認識

5 mRNA分解の実行
エンドヌクレアーゼによりmRNAが分解され、異常タンパク質産生を阻止

💡 NMDの生物学的意義

品質管理機能

異常mRNAの除去
ドミナントネガティブ効果の防止
細胞毒性の軽減
翻訳リソースの節約

遺伝子発現制御

生理的遺伝子制御
選択的スプライシング制御
発生・分化過程の調節
ストレス応答の調節

🎯 NMDの効率に影響する因子

因子	影響	メカニズム	臨床的意義
ストップコドンの位置	上流ほど高効率	より多くのEJCが下流に残存	重篤度の予測
下流エキソンの有無	あると高効率	EJC結合部位の存在	変異の表現型予測
3’UTRの長さ	長いと高効率	EJC除去の不完全性	疾患重篤度の修飾
細胞種	組織特異性あり	NMD因子発現レベル	組織特異的症状

✅ 問題2の解答

過程の名称：Nonsense-mediated decay（NMD）

機構（200字以内）：早期ストップコドンを含むmRNAはスプライシング時に形成されたエキソン結合複合体（EJC）をリボソームが除去しきれずに翻訳終了する。下流に残存したEJCをNMD因子（UPF1等）が認識し、mRNAを異常と判定して分解酵素を動員する。その結果、異常mRNAが除去され短縮タンパク質の合成が阻止される。（194字）

🧬 NMDエスケープ機構

📊 部分タンパク質が合成される条件

問題文にある「一部分が合成される」場合は、NMDが効率的に働かない状況を指します。

1 最終エキソン内のストップコドン
最終エキソン内の変異ではEJCが下流にないためNMDが働かない

2 NMD因子の発現低下
特定の細胞種や条件下でNMD効率が低下

3 翻訳再開（reinitiation）
下流のAUGから翻訳が再開される場合

4 リードスルー変異
tRNAの誤読によりストップコドンを読み飛ばし

🤫 サイレント変異の多面的効果

📖 サイレント変異の定義と分類

サイレント変異（同義変異）はアミノ酸配列を変えない変異ですが、実際には多様な分子機能に影響を与える「サイレントでない」効果を持ちます。

🔤 同義変異の例

アミノ酸	コドン1	コドン2	使用頻度差	tRNA存在量差
Leu	UUA	UUG	低 vs 高	少 vs 多
Ser	UCG	UCC	低 vs 高	少 vs 多
Arg	CGA	CGU	低 vs 高	少 vs 多

✅ 問題3の解答

変異の名称：サイレント変異（silent mutation）

または：同義変異（synonymous mutation）

⚙️ サイレント変異が酵素活性に影響する分子機構

🎯 多様な影響機構

1. コドン使用頻度の影響

翻訳速度の変化
ribosome pausingの発生
co-translational foldingの変化
タンパク質立体構造の変化

2. mRNA二次構造の変化

ステムループ構造の形成/破綻
翻訳効率の変化
mRNA安定性の変化
リボソーム結合の阻害

3. スプライシングの変化

exonic splicing enhancer破綻
cryptic splice site活性化
エキソン欠失
異常スプライシング産物

4. miRNA結合部位の変化

miRNA標的部位の創出/破綻
翻訳抑制の変化
mRNA分解の変化
遺伝子発現量の変化

🔬 コドン使用頻度による機構の詳細

1 rare codonの出現
低頻度コドンへの変異により対応tRNAが不足

2 ribosome pausing
翻訳の一時停止により新生ペプチドの折り畳み時間が変化

3 co-translational folding変化
異なる折り畳み経路により別の立体構造を形成

4 酵素活性の変化
活性部位の微細構造変化により基質結合能や触媒活性が低下

臨床的重要性：サイレント変異も疾患の原因となり得ることが近年明らかになっており、遺伝子診断では同義変異も慎重に評価されています。

✅ 問題4の解答

分子機構（200字以内）：サイレント変異により低頻度コドンが生じると対応tRNAが不足し翻訳が一時停止する。このribosome pausingにより新生ペプチドの共翻訳的折り畳み過程が変化し、正常とは異なる立体構造を形成する。その結果、活性部位の微細構造が変化して基質結合能や触媒効率が低下し、酵素活性の減少を引き起こす。（196字）

📊 サイレント変異の影響予測法

🔍 バイオインフォマティクス解析ツール

解析項目	使用ツール	評価内容	予測精度
コドン使用頻度	CAI, RSCU	翻訳効率の変化	高
mRNA二次構造	RNAfold, Mfold	構造安定性の変化	中
スプライシング	MaxEntScan, RESCUE	スプライス部位強度	高
miRNA結合	TargetScan, miRanda	標的部位の予測	中

✅ 全問題解答一覧

📝 完全解答集

問題1. 変異の名称と変異後の塩基配列

変異の名称：ナンセンス変異（nonsense mutation）

変異後の塩基配列（全て）：

UAG（amber stop codon）
UGA（opal stop codon）
UAA（ochre stop codon）

問題2. 全く合成されない過程の名称と機構（200字以内）

過程の名称：Nonsense-mediated decay（NMD）

機構：早期ストップコドンを含むmRNAはスプライシング時に形成されたエキソン結合複合体（EJC）をリボソームが除去しきれずに翻訳終了する。下流に残存したEJCをNMD因子（UPF1等）が認識し、mRNAを異常と判定して分解酵素を動員する。その結果、異常mRNAが除去され短縮タンパク質の合成が阻止される。（194字）

問題3. アミノ酸配列置換を伴わない変異の名称

変異の名称：サイレント変異（silent mutation）

または：同義変異（synonymous mutation）

問題4. 酵素活性低下の分子機構（200字以内）

分子機構：サイレント変異により低頻度コドンが生じると対応tRNAが不足し翻訳が一時停止する。このribosome pausingにより新生ペプチドの共翻訳的折り畳み過程が変化し、正常とは異なる立体構造を形成する。その結果、活性部位の微細構造が変化して基質結合能や触媒効率が低下し、酵素活性の減少を引き起こす。（196字）

🎯 解答の詳細解説

問題1のポイント

3種類のストップコドン全て記載
「ナンセンス変異」の正確な用語使用
遺伝暗号の縮重性理解
変異の系統的分類

問題2のポイント

NMDの分子機構の正確な理解
EJCの役割
UPF因子の機能
mRNA品質管理の生物学的意義

問題3のポイント

基本的な変異分類の理解
「サイレント」の意味
同義変異との関係
遺伝暗号の縮重性

問題4のポイント

co-translational foldingの理解
コドン使用頻度の生物学的意義
構造-機能相関
最新の分子生物学知見

⭐ 採点基準と部分点配分

📊 詳細な採点基準

問題	満点	部分点の基準	減点要因
問題1	10点	名称5点+配列5点（1つにつき約1.7点）	配列の不正確、変異名称の誤り
問題2	25点	名称8点+機構17点	字数超過、機構説明の不正確
問題3	5点	「同義」等の類似表現で3点	全く的外れな変異名
問題4	25点	機構理解20点+表現5点	co-translational folding言及なし

高得点のコツ：単なる現象の記述ではなく、分子レベルでの詳細な機構を段階的に説明することが重要です。特に最新の知見（co-translational folding等）を含めることで差別化できます。

🎯 解答戦略と攻略法

⏰ 時間配分戦略

📊 推奨時間配分（第4問：20分想定）

段階	所要時間	内容	重要度
問題文理解	2分	設定の把握、用語の確認	★★★
問題1解答	3分	遺伝暗号表の確認	★★☆
問題2解答	8分	NMD機構の詳細説明	★★★★★
問題3解答	1分	基本用語の記載	★★☆
問題4解答	6分	co-translational folding機構	★★★★★

時間配分の要点：問題2と4が配点の大部分を占めるため、これらに重点的に時間を配分し、分子機構を詳細に記述することが重要です。

📚 必要な基礎知識チェックリスト

🧬 遺伝学

遺伝暗号表の完全記憶
変異の分類（ナンセンス、ミスセンス、サイレント）
ストップコドンの種類と性質
遺伝暗号の縮重性
変異の命名法

🔬 分子生物学

翻訳機構の詳細
mRNA processing
EJC（エキソン結合複合体）
Nonsense-mediated decay
コドン使用頻度の生物学的意義

⚙️ 構造生物学

co-translational folding
タンパク質の階層構造
酵素の活性部位
構造-機能相関
分子シャペロン

✍️ 論述問題攻略法

📝 効果的な論述の手順

1 分子レベルでの機構理解
DNA→RNA→タンパク質の各段階での詳細な分子機構を把握

2 因果関係の明確化
変異→分子変化→機能変化の論理的流れを構築

3 専門用語の正確な使用
EJC、NMD、co-translational folding等の用語を適切に使用

4 簡潔で論理的な表現
字数制限内で要点を漏らさず記述

💡 よくある解答の問題点と改善策

問題点	具体例	改善策
機構の説明が浅い	「mRNAが分解される」	EJC、UPF因子の役割を詳述
因果関係が不明確	「構造が変わって活性低下」	ribosome pausingの機構から説明
専門用語の誤用	「翻訳エラー」	正確な分子生物学用語を使用
最新知見の欠如	古典的な説明のみ	co-translational folding等を含める

🎯 合格への最終アドバイス

この問題の本質：分子生物学の基礎から最新知見まで、幅広い理解と統合的思考力が問われています。

重要な心構え：

遺伝暗号から酵素機能まで一貫した理解
分子レベルでの詳細な機構理解
最新の研究成果を含む現代的視点
現象と機構を結ぶ論理的思考力

💡 さらなる学習のために

この問題レベルをマスターするには：

最新教科書：Molecular Biology of the Cell等で最新知見を学習
原著論文：Nature, Cell等のNMD・co-translational folding関連論文
遺伝病データベース：ClinVar等で変異の臨床的意義を理解
構造生物学：タンパク質の立体構造と機能の関係を深く学習

🧬 鹿児島大学2024年 第4問 完全解答解説